Подрачјето на сливот на река Брегалница се наоѓа во источниот дел на Република Македонија, лево од реката Вардар. На североисток, сливот, граничи со Бугарија. Брегалничкиот слив се наоѓа помеѓу 42°9’25” и 41°27’20” северна географска должина и 21°48’30” и 23°01’50” источна географска должина. Растојанието помеѓу најсеверната и најјужната точка на сливот изнесува 78 км. додека помеѓу најисточната и најзападната изнесува 102,5 км. Сливот покрива област од 4300 км2 односно16,72% од територијата на Република Македонија.
Во рамки на подрачјето на сливот на реката Брегалница се наоѓаат следниве општини: Берово, Делчево, Зрновци, Карбинци, Кочани, Македонска Каменица, Пехчево, Пробиштип, Чешиново – Облешево, Штип, Свети Николе, Кратово и Лозово. Поделбата според подрачјето на сливот на реката Брегалница не одговара со административните граници на сите 14 општини.
Сливот на реката Брегалница е дел од планинскиот масив на Родопите. Постоечкиот релјеф е создаден тектонски, претежно со многу стари орогени движења пред и после Плиоценот. Горниот дел од сливот го сочинуваат планините Осогово, Плачковица, Серта, Конечка, Малешево, Огражден, Влаина, Обозна и Голак.
Релјефот е доста разновиден, воглавно создаден од главниот тек на реката Брегалница на која се формираат длабоки клисури во горниот дел (Малешево – Пијанец, Пијанец – Кочани, Кочани – Лакавица, Лакавица – Вардар) и широко отворени залеви во долниот дел (Овче Поле и Ежово Поле). Четирите главни долини на реката Брегалница ги формираат рекиите Пијанец, Малеш, Виница – Кочани и Крива Лакавица. Ридестите области, се составени од флувијален депозит и алувијална почва која прекрива големи површини од сливот.
Депозитите на олово-цинкова руда претставуваат едни од најголемите и економски најважни депозити на минерали во сливот кои се експлоатираат во рудниците во Злетово, Добрево и Македонска Каменица. Бакарот и железо-титаниум се најдени на Осоговските Планини. Најчести неметали се: азбест, каолин глина, гранит, варовник, базалт, фелдшпат, опал, битоменозни наслаги и друго. Микро регионот на Малешевијата има големи депозити на лигнит од кои околу 10.000 тони годишно се ископуваат од рудници со површински коп. Не експлоатираните резерви на „кафеав“ јаглен во Делчевско – Пехчевскиот басен се пресметани на околу 24 милиони тони. Други депозити на јаглен се најдени во општините Пробиштип и Македонска Каменица.
